비만약 시장, 누가 승자일까?…2(일라이릴리, 노보노디스크, 근손실, 레타트루타이드, 아미크레틴)

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비만약 시장, 누가 승자일까?…1

61.  8월 초, 일라이릴리가 14% 이상 폭락함.

62. 이 이유는 오르포글리프론의 3상 시험 결과가 있었기 때문임.

63. 비교군인 위고비에 비해서 오르포글리프론은 체중 감량 효과가 비교적 낮고, 임상시험 중도탈락률까지 높았음.

64. 임상시험의 이름은 ATTAIN으로, ATTAIN-1, ATTAIN-2로 구성된 시험이었음.

65. ATTAIN-1에서는 비만과 과체중인 사람을 대상으로 하되, 당뇨병이 없는 사람을 대상으로 함.

66. 72주 동안 최고 용량을 투여한 환자 그룹에서 평균 12.4%, 12.4kg의 체중 감량 효과를 보였음.

67. ATTAIN-2에서는 동일한 사람을 대상으로 하지만, 제2형 당뇨병을 동반한 환자를 대상으로 함.

68. 마찬가지로 동일 기간, 동일 최고 용량을 투여한 환자 그룹에서는 적은 10.5%, 10.4kg의 체중 감량 효과를 나타냄.

69. 리벨서스의 임상 시험 결과(이름 OASIS-1)에서는 비만 혹은 과체중이며 당뇨병이 없는 환자 대상으로 68주 동안 평균 15.1%의 체중 감량 효과를 보였음.

70. ATTAIN-2와 동일 대상 환자로 기반으로 기간 68주를 이용한 시험인 PIONEER PLUS 시험에서는 13.6%, 12.5kg의 체중 감량 효과를 나타냄.

표로 정리하면 다음과 같음.
비만&과체중+당뇨병이 없는 환자 대상

구분	오르포글리프론	경구 세마글루타이드
시험기간	72주	68주
평균 체중 감량률	~12.4%	~15.1%

 
비만&과체중 + 당뇨병 환자 대상

구분	오르포글리프론	경구 세마글루타이드
시험기간	72주	68주
평균 체중 감량률	~10.5%	~13.6%

 
71. 성능 면에서 오르포글리프론은 경구 세마글루타이드보다 낮다는 것을 알 수 있음.
 
72. 중도탈락률을 비교해보았을 때 오르포글리프론은 용량에 따라 약 6.1%에서 10.6% 수준 사이로, 위약 그룹보다 4.6%가 높게 나옴.
 
73. 리벨서스의 경우에는 위약그룹보다 1% 높게 나온 것으로 오르포글리프론에 비해 나은 모습을 보임.
 
74. 중도탈락률에서 중요하게 보는 것은, 내약성 때문인지 예상하지 못한 부작용 때문인지임.
 
76. 내약성은 약물을 복용하면서 생기는 예상된 불편함(부작용)을 지속적으로 견디기 어려워 임상시험을 중단한 문제로, 생명에 위험이 있는 새로운 부작용이라던지 간 손상이 심각하게 발생했다던지하는 문제로 중단한 것이 아님.
 
77. 오프로글리프론에게 발생한 주된 불편함(부작용)은 메스꺼움, 구토, 설사, 변비 등으로 GLP-1 계열에서 많이 나타나는 증상임.
 
78. 높은 중도탈락율은 데이터의 신뢰도를 의심할 수 있게 됨. 
 
79.  평균이 50점이 한 반이 있다고 가정해보자. 40점 이하인 학생들을 수업을 끝까지 듣지 않았다고 다시 평균을 낼 때 제외해버리면, 자연스럽게 평균이 올라갈 수 있음.
 
80. 이를 생존자 편향이라고 함. 
 
81. 즉, 중간탈락률이 높다는 것은 1) '내약성이 낮거나 부작용이 심하게 나타났다.' 2) '데이터의 신뢰도가 하락한다.' 라는 의미로 해석할 수 있음.
 
82. 일라이 릴리는 3상 시험 결과가 목표를 달성했다고 평가하며 FDA에 승인 절차를 밟기로 함.
 
83. FDA가 가장 우선적으로 살피는 것은 안전하고 유효한가?에 대한 확실한 답임.
 
84. 오르포글리프론은 위약 대비 유의미한 체중 감량 및 혈당 강하효과를 입증함. FDA 비만 치료제 효능 가이드 라인(위약 대비 5% 이상 체중 감량)을 훨씬 웃돔. 
 
85. 예측 가능한 부작용을 내고 있음과 동시에 용량을 서서히 늘려가는 방식으로 충분히 관리 가능한 수준임.
 
86. 게다가 환자가 쉽게 복용할 수 있다는 복용 편의성을 가지고 있어, 유효한 치료 옵션으로서 평가될 수 있음.
 
87. 아마도 FDA는 승인 혹은 조건부 승인을 낼 것 같음.
 
88. 일단 가장 높은 시나리오는 시판 후 장기 안전성 데이터 제출요구 조건을 거는 것이고, 위해성 평가 및 완화 전략 수립요구 조건을 걸거나 용량조절 권고 등을 걸 수 있음.
 
89. 이제 살펴야 하는 것은 앞으로 펼쳐질 비만약에서의 전쟁임.

 
90.  비만약에는 근본적으로 가장 큰 문제가 있음. 바로 지방 뿐만 아니라 근육이 같이 빠지는 것임.
 
91. 위고비의 경우, 총 체중 감량의 39~40%가 근육과 같은 제지방에서 비롯된 것으로 나타남. 즉, 15키로를 뺐다면, 6kg이 근육손실이라는 의미임.
 
92. 젭바운드도 상황이 나쁨. 총 체중 감량의 25%가 제지방에서 발생한다는 문제가 있음.
 
93. 일라이릴리와 노보노디스크 모두 각각의 방법으로 이 문제를 개선하기 위한 노력을 하고 있음.
 
94. 우선 일라이릴리는 비마그루맙에 집중함.
 
95. 비마그루맙은 노바티스가 희귀 근육 위축 질환 치료제로 개발하던 물질임.
 
96. 우리 몸에는 마이오스타틴과 액티빈이라는 단백질이 있음. 이 두 단백질이 결합되어 근육 성장을 억제하게 되는 신호가 됨.
 
97. 비마그루맙은 이 단백질들이 결합하는 통로인 액티빈 수용체를 차단하는 역할을 함.
 
98. 즉, 이 통로를 막으면 근육 성장을 억제하는 신호가 전달되지 않게 되어 근육의 분해는 막고 성장을 촉진하는 것임.
 
99. 비마그루맙의 권리는 버사니스 바이오가 가지고 있었는데, 일라이 릴리가 이를 인수하며 이 물질에 대한 권리를 확보하게 됨.
 
100. 일라이 릴리는 비마그루맙의 효과를 검증하기 위해 임상시험(이름 BELIEVE)을 계획하고 진행함.
 
101. 위고비와 비마그루맙을 병용 투여한 집단과 위고비만을 투여한 집단을 비교하는 시험이었음.
 
102. 결과는 놀라웠음. 위고비만을 단독 투여한 집단의 경우 제지방이 7.9% 감소한 반면, 비마그루맙 병용투여 시에는 단 2.6%만이 감소하였음.
 
103. 지방은 더 많이 빼면서 총 체중 감량 효과가 약 20.2%로 위고비 단독(14.8%)보다 월등히 높았음.
 
104. 현재 일라이릴리는 자사제품인 젭바운드와 비마그루맙을 병용하는 임상시험도 계획 중임.
 
105. 노보노디스크도 손놓고 있진 않았음.
 
106. 노보노디스크는 두가지 물질을 통해 근손실을 최소화하는 방향으로 진행하고 있음.
 
107. 두가지 모두 공통적으로 집중한 호르몬은 '아밀린' 호르몬임.
 
108. 아밀린은 췌장에서 인슐린과 함께 분비되는 호르몬으로, 위 배출속도를 늦추고 식욕을 억제하는 효과를 냄. GLP-1과 유사한 효과를 내면서도 근육 손실이 상대적으로 적은 것으로 알려져 있음. 
 
109. 노보노디스크는 이 아밀린과 유사체인 '카그릴린타이드'를 개발함.
 
110. 앞서 말한 두가지 물질은 카그리세마(주사제)와 아미크레틴(주사제와 경구제)임.
 
111. 카그리세마의 경우 위고비와 카그릴린타이드를 결합한 주사제임. 두가지 모두 다른 기전으로 식욕을 더 강력하게 억제하면서 아밀린의 특성상 근육 보존 효과를 기대하고 있음. 
 
112. 초기 임상시험에서 카그리세마는 위고비를 압도하는 결과를 냈음. 20주 만에 위고비의 경우 9.8%에 그쳤던 반면, 카그리세마는 동일 기간 17.1%의 체중 감량효과를 나타냄.
 
113. 대규모 3상 임상에서 68주 후 카그리세마를 복용한 집단은 평균 체중 22.7%가 감소했음. 하지만 앞서 노보노디스크의 경영진이 목표로 한 25%에 달하지는 못하면서 역사상 최악의 주가 폭락이 연출됨.
 
114. 젭바운드가 보인 21~22% 수준의 감량률과 비교했을 때 뛰어난 약물이라고 말하기에는 어려웠기 때문임.
 
115. 근손실면에서 카그리세마가 분명히 위고비에 비했을 때 압도적으로 뛰어난 약물인 것은 사실임. 카그리세마의 경우 임상 3상에서 나온 결과에 따르면 28.7%가 근육 손실인 반면, 위고비는 40%에 해당하는 근육손실이 발생하기 때문임.
 
116. 하지만 젭바운드는 25%가 근육 손실이었음. 즉, 노보노디스크 자체 약물에서의 진보인 것은 맞지만 적수인 젭바운드보다는 종합적인 측면에서 뒤처지는 결과를 보였다는 것임.
 
117. 노보노디스크는 환자의 57%만이 최고 용량의 카그리세마를 투여받았다고 말하고 있음.환자가 연구 기간 동안 투여량을 조정할 수 있도록 유연한 프로토콜을 사용했다고 것임. '이것은 현실적인 진료 환경을 반영했음에도 이정도의 뛰어난 결과를 보였다.'라는 의미로 해석하면 됨.
 
118. 따라서 다음 임상 계획은 더 높은 용량의 카그리세마를 평가하는 새로운 임상 3상 시험을 계획하고 있다고 발표했음.
 
119. 즉, 이전 시험에서 57% 밖에 되지 않았던 최고 용량 카그리세마를 투여받은 환자의 비율을 증가시킨 환경에서 젭바운드와 일대일로 맞붙겠다는 의미임.
 
120. 다음 임상시험의 프로토콜은 공개되지 않았지만, 아마 여기에서 결론이 날 듯함.
 
121. 노보노디스크의 두번째 야심작인 아미크레틴은 하나의 분자가 GLP-1과 아밀린 수용체에 동시에 작용하도록 설계됨.
 
122. 젭바운드와 같이 이중작용제이지만, 자세히 파헤쳐보면 아미크레틴이 더 진보된 물질임.
 
123. 젭바운드는 GLP-1과 GIP, 두 호르몬에 작용하는 것은 맞지만 모두 인크레틴 계열로, 장에서 분비되는 형과 아우같은 호르몬임. 
 
124. 하지만 아미크레틴의 경우에는 GLP-1과 아밀린, 두 호르몬은 각기 다른 계열의 호르몬에 작용한다는 점에서 젭바운드보다 한단계 나아간 약물이라는 것임.
 
125. 경구용 아미크레틴은 1상 임상 시험에서 12주 만에 13.1%라는 체중 감량효과를 보여주며 매우 뛰어난 효과를 가진 약물이라는 사실이 확인됨.(같은 기간동안 위고비의 감량효과 6%)
 
126. 위고비의 감량효과를 두배 넘게 뛰어넘는 동시에 경구용이라는 점에서 게임 체인저로 주목받고 있음.
 
127. 약물 그 자체의 성능을 제외하고 노보노디스크가 가진 기술 중 간과하면 안되는 것이 SNAC, 흡수증진기술임. 위고비와 젭바운드 같은 펩타이드계 약물은 거대분자여서 우리가 고기를 먹거나 하는 요인에 따라 위산과 소화효소에 의해 약효를 잃기 쉬운데, 이를 장까지 무사히 전달시키는 기술임.
 
128. 노보노디스크는 위고비를 리벨서스로 전환하면서 데이터를 쌓고 발전시켜 복잡한 이중작용 물질인 아미크레틴을 경구용으로 만들 수 있는 수준까지 오게 됨.
 
128. 릴리가 가지지 못한 뛰어난 기술이며, 속도면에서 릴리를 압도할 수 있음. 
 
129. 경구용 비만약 시장에서 노보노디스크가 빠르게 지배력을 키울 수 있었던 장점이기도 함.
 
130. 물론, 일라이릴리는 노보노디스크가 강점인 분야에서 싸움을 걸기보단 새로운 비펩타이드 물질을 발굴하는 식으로 주도권 싸움을 계속 해나가는 것으로 보임.
 
131. 일라이릴리에게도 아미크레틴과 같은 야심작을 개발하고 있음. 바로 레타트루타이드임.

132. 레타트루타이드는 임상 2상 시험에서 현존하는 모든 비만 치료제를 뛰어넘는 가장 강력한 임상 결과를 발표함.

133. 젭바운드가 이중 작용제였다면, 레타트루타이드는 3중 작용제임.

134. GLP-1,  GIP, 글루카곤 수용체까지 동시에 활성화하는 것으로 젭바운드의 효과에 더해 글루카곤의 역할인 몸의 대사율 자체를 높여 지방을 태우는 효과까지 추가한 것임.

135. 2023년 6월 뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨에 발표된 결과에 따르면, 기간 48주 동안 당뇨병이 없는 비만 또는 과체중 성인을 대상으로 한 시험에서 평균 체중 감량률이 24.2%, 26.2kg이 나오면서 이는 비만수술을 받았을 때 기대할 수 있는 수준의 체중 감량 효과와 맞먹었음.

136. 48주차에도 참가자들의 체중은 계속해서 감소하는 추세였음. 정체기가 없었다는 뜻임.

137. 최고 용량을 투여받은 참가자는 100%, 단 한명의 예외도 없이 전원 5% 이상의 의미 있는 체중 감량에 성공함.

138. 최고 용량 그룹의 68%가 체중의 20% 이상을 감량했으며 25% 이상은 30% 이상이라는 놀라운 감량에 성공함.

139. 지방간까지 개선되는 효과가 있어, 최고 용량 투여군의 90%가 정상 수준의 간 지방 수치를 회복함.

140.  장점만 있는 것은 아니었음. 글루카곤 수용체를 활성화 시키기 때문에, 기본적으로 심박수가 증가함. 24주차에 최고 용량 투여군은 심박수가 분당 평균 8회 이상 증가하였고, 48주차까지 지속되었음.

141. 심박수의 증가는 심혈관계의 부담이 되어 문제가 될 수 있음.

142. 하지만 사실 비만이 심혈관계에 가하는 부담은 엄청난 수준임. 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 염증 상태까지 갖가지 위험이 도사리고 있음.

143. 하지만 체중이 위의 결과인 24%가 감소한다면, 즉 100kg인 사람이 76kg이 된다면, 심혈관계가 분당 평균 8회 이상 증가하는 것에 비해 얻는 이익이 커 오히려 더 좋은 영향을 끼칠 수도 있음.

144. 이 주장은 헛된 것이 아님. 실제로, 임상시험에서 레타트루타이드는 심박수를 높였지만, 오히려 혈압은 감소하는 모습을 보였음. 이는 위 주장의 근거가 됨.

145. 위고비 역시 심박수를 소폭 상승시키지만, 대규모 임상을 통해서 주요 심혈관계 사건, 예를 들면 삼장마비나 뇌졸중 등의 발생률을 20%나 감소시킨다는 것을 증명했음.

146. 레타트루타이드도 현재 임상 3상시험을 준비 중임.

147.  아마 첫번째 데이터가 나오기 시작하는 시점은 아마 올해 말에서 2026년 초가 될 것으로 보임.

148. 노보노디스크의 아미크레틴과 일라이릴리의 레타트루타이드의 싸움, 그리고 근손실부분에서 노본디스크의 카그리세마와 일라이릴리의 비마그루맙 병용 투여의 싸움이 포인트가 될 것임.